Pionieren voor antibiotica

Description

Om ook in de toekomst bacteriële infecties te kunnen bestrijden, is onderzoek naar nieuwe antibiotica keihard nodig. Onderzoekers namen zelf het initiatief en togen naar het ministerie van Volksgezondheid met een plan. Een jarenlange inspanning resulteerde in onderzoeksprogramma NACTAR.

Antimicrobiële resistentie (AMR) is één van de belangrijkste bedreigingen voor de volksgezondheid van deze eeuw. Infecties die nu nog eenvoudig behandeld kunnen worden met antibiotica, kunnen in de toekomst ernstige gevolgen hebben of zelfs dodelijk zijn. Volgens Wereldgezondheidsorganisatie WHO kan dat in 2050 leiden tot tien miljoen doden per jaar. ‘Ten onrechte wordt gedacht dat voor de oplossing van dit probleem veel financiering beschikbaar is’, zegt Oscar Kuipers, hoogleraar moleculaire genetica aan de Rijksuniversiteit Groningen. Farmaceutische bedrijven zien te weinig verdienmogelijkheden. Kankermedicijnen leveren bijvoorbeeld veel meer op, terwijl de ontwikkelingskosten ongeveer gelijk zijn. En onderzoeksfinanciering is vaak weer gericht op fundamenteler onderzoek. ‘Terwijl het zo belangrijk is dat we die pijplijn van nieuwe potentiële antibiotica blijven vullen.’

Allerminst vanzelfsprekend

Het is één van de redenen waarom Kuipers, collega-hoogleraar moleculaire biotechnologie Gilles van Wezel (Universiteit Leiden) en andere onderzoekers zich sterk maakten voor een onderzoeksprogramma gericht op nieuwe of alternatieve antibiotica. Het leidde tot NACTAR (Novel Antibacterial Compounds and Therapies Antagonising Resistance), in 2016 opgezet door het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) en STW, de voorloper van NWO-domein Toegepaste en Technische Wetenschappen. Er was een budget van bijna acht miljoen euro. VWS richtte ook het Netherlands Antibiotic Development Platform (NADP) op, dat een enorme bijdrage heeft geleverd aan de ontwikkeling van een aantal kandidaat-medicijnen. In april ging de laatste NACTAR-ronde open, gericht op preklinische studies om veelbelovende stoffen te testen. Toch was het allerminst vanzelfsprekend dat NACTAR er zou komen.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Het probleem van antibioticaresistentie kun je niet aan de markt overlaten

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lans breken

Van Wezel zat in 2014 in een commissie met toenmalig minister van VWS Edith Schippers. Zij vertelde dat Nederland als EU-voorzitter in 2016 antibioticaresistentie hoog op de agenda zou zetten en dat er geld beschikbaar zou komen. Dat was aanleiding voor Van Wezel en Kuipers om werk te maken van hun ambitie. Van Wezel: ‘Ik wist al dat er ook onderzoeksbudget beschikbaar was voor toegepaste chemie bij STW, via de topsector Chemie. Ik heb toenmalig directeur Eppo Bruins gebeld. Hij was enthousiast.’ STW had wel als voorwaarde voor financiering dat het budget verdubbeld moest worden. Met die wens zijn ze vervolgens teruggegaan naar VWS om een pleidooi te houden voor meer onderzoek. VWS financierde echter zelf geen onderzoek, wel netwerken. Van Wezel bracht daarom de term netwerk 2.0 in: ‘We willen álle onderzoekers op het gebied van antibiotica in Nederland samenbrengen, van ervaren tot jong, in lijn met een eerder succesvol antibioticaonderzoek: GenBiotics.’ Het was de start van een periode van drie jaar waarin Kuipers en Van Wezel maandelijks naar Den Haag reisden om een lans te breken voor hun plan. Van Wezel: ‘De zeer actieve betrokkenheid van NWO heeft in die periode een belangrijke rol gespeeld bij de totstandkoming van het programma.’

Bottom-up

De onderzoekers hadden veel overtuigingskracht nodig om het belang van hun plan aan te tonen, volgens Jasper Claessen, beleidsadviseur bij het ministerie van VWS. ‘Ze moesten beleidsmedewerkers er bewust van maken dat je het probleem van antibioticaresistentie niet aan de markt kunt overlaten en uitleggen waarom een systeem dat voor andere ziektes wel werkt, voor antibiotica-onderzoek niet werkt. Daarin hebben ze pionierswerk verricht.’ Dat de onderzoekers zo veel persoonlijke inspanning gestoken hebben in de totstandkoming van dit programma, noemt Claessen positief. ‘Je wilt dat een programma goed aansluit bij de behoeftes in het veld. Dit is bottom-up in plaats van top-down.’

Kansrijk molecuul

Binnen NACTAR zijn uiteindelijk tien onderzoeksprojecten gefinancierd. Dit heeft onder andere geleid tot nieuwe technologieën om moleculen te maken en tot de ontdekking van nieuwe stoffen. Twee daarvan worden preklinisch onderzocht. Onderzoek naar nieuwe antibiotica betekent heel veel kandidaten testen, met veel afvallers, bijvoorbeeld vanwege toxiciteit. ‘Dat met dit relatief lage budget een kansrijk molecuul (zie kader) is gevonden, is heel bijzonder’, zegt Van Wezel. ‘We hebben met NACTAR een netwerk gecreëerd tussen Amsterdam, Utrecht, Leiden en Groningen. Ook bedrijven als Pfizer en Merck hebben meegedaan.’ Die samenwerking heeft volgens Oscar Kuipers de kans op succes vergroot. ‘Bij antibiotica-ontwikkeling zijn veel verschillende disciplines betrokken, zoals scheikunde en biotechnologie. Bij het testen op mensen komen farmaceuten en medici om de hoek kijken. Zo’n breed veld kan één individuele onderzoeksgroep niet geheel omvatten.’

Middelen bij de patiënt

Naast deze resultaten is de bewustwording onder onderzoekers over hoe je een onderzoeksresultaat verder kunt brengen heel belangrijk, meent Claessen. ‘VWS beoogt uiteindelijk dat nieuwe middelen bij de patiënt komen. Maar de vertaling van een academische ontdekking naar een toepassing is vaak moeilijk. Dit programma borgde de aansluiting bij de industrie en als gevolg van die samenwerking ontstond ook een andere werkcultuur binnen de onderzoeksgroepen.’ Het ministerie wil graag voortborduren op deze successen. In mei is besloten in samenwerking met NWO een vervolg op NACTAR op te zetten. Onder andere omdat WHO-analyses een kloof laten zien tussen stoffen die in het lab zijn getest en het preklinisch onderzoek. Claessen: ‘Het idee om meer te doen tegen antibioticaresistentie is alleen maar sterker gaan leven, ook in Europa. We plukken nu de vruchten van NACTAR.’ Kuipers en Van Wezel kijken met genoegen terug op de totstandkoming van het programma. Van Wezel: ‘Je doet dit niet voor jezelf, het kost gigantisch veel tijd.’ Kuipers: ‘We konden voor veel onderzoekers het verschil maken en zorgen dat er nieuwe plekken bijkwamen in het veld, ook voor jonge onderzoekers. Dat is voor ons allebei een drijfveer geweest.’

Middel tegen resistente ziekenhuisbacterie

Hoogleraar biologische chemie Nathaniel Martin (Universiteit Leiden) kreeg in 2020 via NACTAR financiering voor preklinisch onderzoek naar een veelbelovende variant van vancomycine. Dat antibioticum werkt onder andere tegen de ziekenhuisbacterie MRSA, maar er treedt steeds vaker resistentie op. ‘In een eerdere studie hebben we varianten van vancomycine ontdekt. Deze zogenoemde next-generation glycopeptiden hebben we scheikundig aangepast, zodat ze actief zijn tegen resistente bacteriën. We ontdekten ook een manier om de stof tot wel duizend maal krachtiger te maken’, zegt Martin. In het onderzoek is aangetoond dat de stof veilig is en beter werkt dan vancomycine. ‘Omdat de stof krachtiger is, kan de dosis omlaag, waardoor we minder bijwerkingen verwachten.’ De komende ontwikkelingsfasen vereisen complexere onderzoeken om de veiligheid te garanderen. Als alles goed verloopt, denkt Martin binnen twee tot drie jaar te kunnen beginnen met tests op mensen.